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distilbène, un perturbateur endocrinien

Imprégnation hormonale : distilbène & perturbateurs endocriniens


article en cours sur les conséquences de l’imprégnation hormonale pendant la vie utérine de perturbateurs endocriniens tels que le distilbène.

Je vais ici vous parler d’un exemple précis de perturbateur endocrinien, celui du distilbène.

Perturbateur endocrinien ?

On parle souvent des perturbateurs endocriniens. Ces substances (ou mélanges) altèrent le fonctionnement de nos hormones et, de ce fait, induisent des effets nocifs sur la santé. Leur effet est plus ou moins important selon le moment de la vie où ils vont agir. C’est bien sûr lors de la vie utérine, au moment où tous les organes sont en cours de formation, que les dangers sont les plus importants. On sait désormais que le placenta n’est pas une barrière, mais un filtre qui laisse passer bon nombre de molécules indésirables. Les embryons et fœtus peuvent dès lors vivre imprégnés de substances perturbant la régulation hormonale et, par conséquent, leur développement.

distilbène ?

Un modèle bien documenté est celui d’un scandale. Des centaines de milliers de femmes enceintes (et/ou allaitantes) ont pris tout au long de leur grossesse (allaitement) un médicament de la famille du distilbène. Les embryons et fœtus se sont alors construits en étant imprégnés d’œstrogènes de synthèse.. Pour commencer, je vous propose de regarder le clip de sensibilisation 2022.

On emploie souvent le terme distilbène ou DES pour simplifier, en réalité il s’agit d’une famille d’hormones de synthèse : diéthylstilbestrol notamment. Cette page recense les diverses molécules que des médecins ont prescrit à des millions de femmes. A l’origine, ayant mesuré que des femmes ayant des fausses-couches avaient moins d’œstrogènes dans leurs urines, on a pensé que la prescription d’œstrogènes de synthèse serait une bonne idée… Et on en a prescrit en France, longtemps, trop longtemps. Plusieurs années après l’arrêt aux États-Unis du fait de graves malformations et cancers provoqués par ce médicament (historique).

distilbène : les risques

En France, environs 200 000 femmes enceintes auraient reçu des hormones de la famille du diéthylstilbestrol, et 160 000 « enfants DES » en sont nés (dont aucun service médical n’a la liste). Qui ont ensuite eu des enfants, les « petits-enfants DES », qui eux même ont donné naissance à des « arrière-petits-enfants DES ».

Les conséquences connues du distilbène

On connaît bien les conséquences de la prise de ditilbène (source + podcast). Les cohortes de suivis sont plutôt aux États-Unis. Il n’existe pas de registre en France. On n’assure le suivi que sur la base du volontariat si la mère, la grand-mère, l’arrière-grand-mère a pu communiquer l’information. Sinon… On peut ignorer être concerné.

Enfants

De nombreuses « filles DES » sont stériles du fait de malformations de l’appareil génital. Le risque de cancer des organes liés à l’appareil reproducteur est également majoré. Les « fils DES » courent aussi le risque de malformations des organes génitaux et urinaires. Ces « fils DES » auraient plus de probabilité d’être homosexuels voire transgenres. Chez les filles comme chez les garçons, il y aurait des impacts sur la santé mentale. Peut-être conséquence des problèmes de stérilité, cancer etc, mais probablement aussi du fait d’un effet du perturbateur endocrinien sur la formation du cerveau.

petits enfants
distilbène : les risques pour les petits enfants

Chez les « petits enfants DES » on a aussi retrouvé des anomalies génitales… notamment. On observe aussi des malformations d’autres organes (notamment risque de malformation cardiaque). Sur le champ « mental », on trouve une augmentation significative des Troubles du Déficit d’Attention avec ou sans Hyperactivité. De plus, il existe probablement un risque accru de Trouble du Spectre Autistique de type Asperger. Un article paru en décembre 2022 s’intéresse ainsi à l’exposition prénatale aux hormones sexuelles de synthèse comme facteur de risque des troubles du spectre autistique.
Ils n’ont pourtant pas été exposés directement… Cela montre l’impact possible des perturbateurs endocriniens sur le développement du cerveau.

Pour les arrières-petits-enfants… c’est trop tôt pour savoir.

Ce qui semble sûr, c’est que la transmission est de nature épigénétique. Les gènes ne sont pas différents, mais l’imprégnation hormonale in-utero a modifié la façon de les utiliser.

Effets épigénétiques du distilbène

ADN et gènes

L’ADN est une très grande molécule porteuse des informations génétiques. Les représentations moléculaires ci-dessous ont été réalisées avec le logiciel en ligne Libmol.

ADN

Cette molécule est porteuse d’informations bien organisées, comme un livre de cuisine qui aurait des recettes bien différenciées les unes des autres. Quand on lit une recette, on dispose des informations nécessaires pour la confection d’un plat. De même, sur l’ADN, il existe des « recettes » appelées gènes, permettant aux cellules d’effectuer des tâches bien précises.

Cette molécule s’enroule autour de protéines (les histones), et l’ensemble s’enroule sur lui-même formant, au stade le plus condensé, de véritables « pelotes » : les chromosomes, visibles pendant la division cellulaire.

Nucléosomes

L’épigénétique

Chaque cellule doit savoir quels gènes « lire » à quel moment.

Imaginons un grand restaurant où tous les employés auraient le même livre de cuisine. Le saucier utiliserait la recette de la béarnaise ou de la béchamel, mais non celle du clafoutis aux cerises qui serait utilisée par le pâtissier…

De même les cellules disposent-elles de tous les gènes, mais aussi d’informations pour savoir quels gènes exploiter. Par exemple, les glandes salivaires doivent pouvoir produire l’amylase nécessaire à la digestion de l’amidon, et non de la kératine. Inversement, les follicules pileux qui fabriquent nos cheveux doivent produire de la kératine, et non de l’amylase.

L’épigénétique est la science qui s’intéresse non aux gènes pour eux-mêmes, mais à leur utilisation.

  • Là où la molécule d’ADN est très condensée, elle ne sera pas « lue », les gènes ne seront pas exprimés. Comme une pelote bien enroulée, la laine ou la ficelle n’est pas accessible pour être tricotée, crochetée, utilisée pour du macramé…
  • Là où la molécule d’ADN est moins condensée, les gènes peuvent être « actifs ». Comme une pelote dont on aurait libéré une partie de la laine ou de la ficelle.

L’un des facteurs modulant la condensation de l’ADN est son degré de méthylation : le nombre de groupes « méthyle » (-CH3) associés. L’autre facteur est l’association de l’ADN à des protéines appelées histones.

Cette vidéo explique très bien les bases de l’épigénétique.

Important, des études ont prouvé qu’il existe une héritabilité non seulement des gènes, mais aussi de leurs caractéristiques épigénétiques.

Distilbène = modifications épigénétiques ?

Dans le monde occidental, dans les années 1950, 1960, 1970, plus de 2 millions de personnes ont été exposées in utero aux molécules de la famille du distilbène (historique).

Chez les personnes exposées et chez leurs descendants, on associe des effets indésirables à une telle exposition, notamment des cancers, des malformations génitales et, moins systématiquement, des troubles psychiatriques. Des chercheurs ont voulu déterminer si l’exposition prénatale au distilbène serait associée à des modifications de la méthylation de l’ADN et si ces modifications épigénétiques seraient associées à un risque accru de psychose.

Voici leurs résultats, publiés en 2017. Ils ont trouvé qu’il y a plus de personnes atteintes de schizophrénie en cas d’exposition au distilbène. Et chez ces personnes exposées psychotiques, on note des modifications du degré de méthylation d’une région de l’ADN englobant le gène codant pour la « Zinc Finger Protein » (protéine à doigt de zinc, ZFP) numéro 57.

Au final, on a retrouvé des anomalies dans l’expression de plusieurs gènes : HOX-A 1, 9 et 10, MSX 2, WNT7A, ADAM TS9. Mais commençons par la ZFP 57 associée en 2017 aux personnes exposées atteintes de schizophrénie. Qu’est-ce qui se cache sous ce nom de code ?

ZFP 57

Des études montrent que des patients souffrant de troubles psychotiques et exposés in utero au Distilbène présentent des altérations épigénétiques spécifiques. Ces altérations correspondent à des régions génomiques comprenant notamment le gène ZFP 57 (source).

Ce gène produit une protéine, également appelée ZFP 57.

Les protéines à doigt de zinc

La protéine ZFP 57 est une protéine » à doigt de zinc » contenant un domaine KRAB.

Cette protéine appartient à une famille de facteurs de transcription : c’est-à-dire dont le rôle est de moduler l’expression d’autres gènes.

Le domaine KRAB est aussi appelé boîte associée à Krüppel.

Les protéines sont une suite d’acides aminés avec une extrémité « acide » et une extrémité « amine ».

représentation schématique d'une protéine

Le domaine KRAB, qui se trouve vers l’extrémité « amine » de la protéine, se lie à des protéines qui répriment (diminuent) la transcription de l’ADN, tandis que les « doigts de zinc » de la protéine se lient à des zones précises de l’ADN. Les gènes ainsi ciblés ne seront donc pas utilisés, comme si on empêchait l’accès à certaines recettes.

Les fonctions actuellement proposées pour les membres de cette famille de protéines ZFP avec KRAB (KZFP) comprennent la répression de la transcription des promoteurs de l’ARN polymérase I, II et III.

modèle moléculaire de l'ARN polymérase

Elles agissent aussi sur la liaison et l’épissage de l’ARN : L’ARN formé à partir de l’ADN est « long ». Certaines parties sont supprimées avant d’être utilisées pour la synthèse de protéines. On appelle épissage cette suppression de certains fragments d’ARN.

Le maintien du nucléole, la différenciation cellulaire, la prolifération cellulaire, l’apoptose et la transformation néoplasique impliquent divers membres de cette famille (source). Traduit en terme simple, une perturbation de ce gène peut expliquer la survenue de cancers.

Le gène ZFP 57

Ce gène se trouve sur le chromosome 6. Normalement il est largement exprimé pendant la vie embryonnaire. Ultérieurement, il reste transcrit dans les surrénales et le cerveau. (source)

Modulation épigénétique de ZFP 57

Stress, traumatisme, ou au contraire résolution du traumatisme, agit sur la méthylation de ce gène. Et comme évoqué plus haut, le degré de méthylation de ce gène est différent chez des personnes schizophrènes exposées in-utero au distilbène.

les gènes « imprimés »

Nos cellules possèdent deux copies de chaque gène, l’une héritée du père et l’autre de la mère. On appelle allèle chaque version du gène. C’est comme si on héritait d’un livre de cuisine de la mère, et un autre du père. On y trouve dans les deux la recette de la béchamel et du clafoutis aux cerises, mais avec des petites nuances car les livres ne sont pas du même éditeur.

Pour la grande majorité des gènes, l’expression se produit simultanément à partir des deux allèles. Chez les mammifères, cependant, une petite proportion (<1%) des gènes sont « imprimés », l’organisme sait différencier s’il provient du père ou de la mère en fonction, notamment, du degré de méthylation différent sur le gène paternel et sur le gène maternel.

Par exemple, le gène codant pour le facteur de croissance analogue à l’insuline 2 (IGF2/Igf2) n’est exprimé qu’à partir de l’allèle hérité du père. Comme si, pour certaines recettes, on n’utilisait que l’un des deux livres de cuisine alors qu’en général, on s’inspire des deux.

La majorité des gènes imprimés chez les mammifères joue un rôle dans le contrôle de la croissance et du développement embryonnaires, y compris le développement du placenta. D’autres gènes imprimés sont impliqués dans le développement post-natal, avec des rôles affectant la succion lors de l’allaitement, mais aussi le métabolisme. (source)

Importance de ZFP57 pour les gènes imprimés

Un article permet d’aller plus loin dans la compréhension du rôle joué par ZFP 57 sur d’autres gènes. On y apprend notamment que ZFP57 est nécessaire pour maintenir la mémoire de méthylation de l’ADN après la fécondation, permettant la régulation des gènes « imprimés ». Il maintient les empreintes permettant aux cellules de savoir, pour les gènes « imprimés », s’ils viennent du père ou de la mère. Il est aussi impliqué dans l’établissement de l’empreinte. Sans ZFP 57, il y a une perte de la méthylation de l’ADN.

ZFP57 et son cofacteur KAP1 se lient à des histones, ces protéines qui permettent à l’ADN de s’enrouler et former la chromatine.

L’altération de ZFP57 a des conséquences importantes sur le développement de l’embryon et peut également avoir des effets pathologiques. Des expériences chez les souris montrent que cela peut conduire à la mort de l’embryon. Chez les humains, on trouve qu’un mauvais fonctionnement de ZFP 57 est associé au diabète néonatal transitoire. Avec KAP1, il pourrait être impliqué dans certains cancers, notamment le cancer colorectal et le cancer du poumon non à petites cellules.

Le lien avec la schizophrénie ?

La théorie du cerveau imprimé est une variante de la théorie du conflit de l’empreinte qui soutient que l’ensemble maternel et paternel de gènes peut avoir des intérêts antagonistes. Un enfant « équilibré » a un équilibre entre l’expression des gènes venus du père et ceux venus de la mère. Nous avons vu l’implication de ZFP 57 dans la mémoire de l’origine maternelle ou paternelle des gènes « imprimés ». Il semble qu’un déséquilibre en faveur des gènes maternels provoque une psychose comme dans la schizophrénie, tandis qu’une empreinte génomique extrême en faveur des gènes paternels est censée provoquer des troubles du spectre autistique.

HOX-A

Les gènes HOX forment une grande famille, importante dans le développement des vertébrés. On trouve des gènes HOX aux séquences très proches chez l’humain et de nombreux animaux. HOX ? pour HomeobOX, ou gènes homéotiques. Ils interviennent dans la mise en place de l’axe antéro-postérieur (« tête – queue ») au stade embryonnaire.

Les gènes « HOX » sont dans des groupes nommés A, B, C et D sur quatre chromosomes distincts, par exemple le chromosome 7 pour les gènes HOX-A. L’expression de ces gènes est régulée spatialement et temporellement au cours du développement embryonnaire.

L’expression continue de certains des gènes HOX à l’âge adulte suggère une exigence fonctionnelle de certaines protéines HOX dans le maintien de l’homéostasie cellulaire : la stabilisation de certaines fonctions et constantes. L’hyperméthylation de l’ADN de ces gènes et leur expression altérée, sont fréquemment associés au développement du cancer. Ils pourraient aussi jouer un rôle essentiel dans le développement de la résistance contre la thérapie dans les cancers. Par exemple dans le cancer du sein endocrino-résistant. (source).

HOX-A1

La protéine Hox-A1 s’exprime chez le jeune embryon, depuis le tube neural (future moelle épinière), jusqu’à une zone de l’encéphale qui correspond aux futurs cervelet et bulbe rachidien.

Par exemple une mutation du gène HOX-A1 est impliqué dans le syndrome de Bosley-Salih-Alorainy caractérisé par un strabisme congénital de Duane, une surdité neurosensorielle profonde, des malformations cardiovasculaires, une hypoventilation, un retard du développement moteur, et parfois un déficit intellectuel ou un autisme. (source).

Le distilbène a pu modifier la méthylation de ce gène. Quelles conséquences neurologiques ont pu en découler ?

HOX-A9

Le gène HOX-A9 est important pour la bonne formation des cellules sanguines. Certaines leucémies peuvent être liées au mauvais fonctionnement de ce gène.

HOX-A10

Ce gène code pour un facteur de transcription se liant à l’ADN. Il joue ainsi un rôle dans l’expression de certains gènes. Cela aura des répercutions sur la fertilité, la viabilité des embryons et la régulation de la production des cellules sanguines. Une fois adulte, ce même gène est impliqué dans certains cancers, par exemple le cancer du pancréas. Il est aussi important pour le bon fonctionnement des cellules de la muqueuse utérine. (source)

Les œstrogènes sont nécessaires au développement embryonnaire de l’appareil reproducteur féminin ainsi qu’à la différenciation fonctionnelle de l’endomètre (muqueuse utérine) adulte. Les gènes HOXA sont régulés par les œstrogènes. Dans la muqueuse utérine, l’expression de HOXA10 est significativement augmentée en fonction du stade du cycle menstruel. (source)

On comprend ainsi que toute perturbation de ce gène, par exemple par le distilbène, puisse avoir des conséquence sur le développement de l’appareil reproducteur féminin. On peut penser que c’est corrélé aux anomalies anatomiques relevées chez les « filles DES ».

MSX2

Les gènes MSX sont, comme les gènes HOX, des gènes « de base » des vertébrés. Ils sont importants pour le développement du système nerveux. Des expériences menées sur des souris mutées pour les gènes MSX 1 et 2 montrent de grosses anomalies du cerveau.

Chez les humains, le gène MSX 2 se trouve sur le chromosome 5. Il code pour la protéine MSX-2, un facteur de transcription qui régule de nombreux gènes. Il est nécessaire pour que les organes se forment correctement dans l’embryon puis le fœtus. On le trouve impliqué dans le développement du crâne, des membres, des os, des ongles, des dents, de l’appareil reproducteur… Chez les filles, il est impliqué dans la régression du canal de Wolff.

Des expériences sont menées chez les souris qui, comme les humains, possèdent le gène MSX2. Chez les nouveau-nés « normaux », MSX2 est fortement exprimé dans l’épithélium utérin et vaginal. Mais si les souriceaux ont été exposés au distilbène, son expression est significativement réduite dans les deux tissus. Ainsi, le distilbène pourrait déclencher ses effets cellulaires par la régulation à la baisse de cet important régulateur, MSX 2, qui à son tour a conduit à des modifications de l’expression génique d’un ensemble de cibles en aval via l’activation/répression de la transcription. (source 1 ; source 2)

ADAM-TS9

Cela fait longtemps que les protéines de la famille ADAM sont connues (article). ADAM pour A Disintegrin And Metalloprotease. Il s’agit de protéines enchâssées dans les membranes cellulaires. Une grande partie sort à l’extérieur de la cellule et une petite partie est à l’intérieur.

  • C’est une « métalloprotéase » : elle peut couper des protéines. Cela peut par exemple constituer une étape dans la fabrication de protéines de croissance. Cette activité peut contribuer à la transmission de messages cellulaires.
  • C’est une « désintégrine » / « intégrine » : cette activité est en lien avec la cohésion cellulaire.
  • Les ADAM TS ont en plus un motif « thrombospondine », c’est-à-dire qui bloque la croissance des vaisseaux sanguins (inhibition de l’angiogenèse)

On a clairement établi la fonction des protéines de la famille ADAM au cours du développement dans plusieurs processus. ADAM 1 et 2 contribuent à la fécondation. Et ADAM 10 joue un rôle dans la détermination précoce des cellules embryonnaires.

Le gène ADAM TS 9 est localisé sur le chromosome 3, dans une zone connue pour être perdue dans les tumeurs rénales héréditaires. Il joue un rôle dans le contrôle de la forme des organes sexuels pendant le développement (source).

Des œstrogènes de synthèse dans la nature…

Dans cet article, je vous ai parlé des conséquences de la prise d’un médicament pendant la grossesse, sur des enfants et leurs enfants. La nature ne semble pas du tout concernée…

La pilule contraceptive

Pourtant, quand une femme prend la pilule, elle consomme des œstrogènes de synthèse. Elle en élimine une partie dans les urines et ces substances peuvent se retrouver dans la nature… contribuant à l’apparition de poissons transgenres !

Mais sortons un peu des médicaments.

octyl- et nonylphénols

Les octylphénols et nonylphénols forment une famille de produits utilisés dans la fabrication de détergents et lessives, de peintures (dont des peintures marines), papiers peints, colles, pneus, des produits de traitement des textiles, du cuir et des métaux les produits auxiliaires pour la fabrication de cellulose et de papier… Intéressant, dans une réglementation suisse, on peut lire qu’à partir du 1er juin 2022, on ne pourra plus mettre sur le marché de textile lavable contenant des éthoxylates de nonylphénol… Mais qu’en est-il ailleurs ?…

Par leur structure chimique, ces molécules peuvent se fixer sur les récepteurs œstrogéniques. On dit que ce sont des « xéno-œstrogènes ». Des substances étrangères à l’homme ayant une activité œstrogénique.

des impacts sur la fertilité des rats

Un rapport de l’ANSES relate des résultats d’expérience sur le rat :

  • Pour les mâles, atteinte des testicules et de la capacité à produire des spermatozoïdes normaux, d’où une diminution de la fertilité.
  • Pour les femelles, perturbation des cycles ovariens, troubles de l’œstrus, anomalies de l’utérus, diminution du taux d’implantation des embryons, d’où une diminution de la taille des portées, donc de la fertilité.
  • Pour les souriceaux, augmentation de la mortalité pré et postnatale
Une invisible pollution diffuse

De ce que j’ai pu lire, on trouve cette substance polluante un peu partout, dans l’air, dans les sols et dans l’eau. Nous l’avons vu, ils impactent (au moins) la reproduction des rongeurs. En laboratoire, mais aussi dans la nature ! Et ce ne sont pas les seuls organismes perturbés. Des dérivés d’octylphénol et de nonylphénol sont aussi toxiques pour les organismes aquatiques même en faibles concentrations, ils perturbent le système endocrinien des poissons. Dans un document canadien, on peut lire quelles teneurs en octylphénols se trouvent dans des calmars par exemple.

Bref même en cherchant à mener une vie saine, on peut diffuser des perturbateurs œstrogéniques dans les milieux. Il suffit de rouler : cela peut laisser de la poussière de pneus. Il suffit de laver des vêtements : impossible de savoir quand on achète un habit s’il contient ou non des perturbateurs endocriniens qui pourraient nous contaminer et polluer l’environnement.

Scandaleux chlordécone

Et si on habite en Martinique ou en Guadeloupe… il suffit d’y habiter pour être exposé au chlordécone, un insecticide longtemps utilisé dans les bananeraies. Ce pesticide rémanent pollue le sol et l’eau de ces îles et dans les zones marines qui les entourent. Formidable perturbateur œstrogénique pour encore quelques centaines d’années… Qui affecte la reproduction et le système nerveux des humains comme des animaux, qui augmente le risque de cancer (en particulier de la prostate) etc. (article).

J’ai cherché à vous montrer au travers de cet article l’impact d’un perturbateur œstrogénique, le distilbène. Je vous ai montré que l’humain a généré de larges pollutions du milieu par d’autres perturbateurs œstrogéniques.

Je vous propose de poursuivre avec la lecture de l’article sur Cerveau et perturbateurs endocriniens qui s’intéresse à d’autres perturbateurs et à l’effet cocktail. Car LE problème majeur vient du fait que nous vivons dans un grand cocktail de molécules chimiques diverses et variées. Connaître l’impact de chaque molécule isolée ne suffit pas. Il est indispensable de connaître aussi ce qui se passe quand elles sont associées dans nos milieux de vie. Pour nous, mais aussi pour l’ensemble des écosystèmes.


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